性早熟診療指南（試行）

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕195號(hào)

2010年12月7日發(fā)布

一、定義

性早熟（precocious puberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴(lài)性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴(lài)性）性早熟，以往分別稱(chēng)真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有與正常青春發(fā)育類(lèi)同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過(guò)程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過(guò)程。

二、病因

（一）中樞性性早熟。

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)。

3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱(chēng)為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。

4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類(lèi)型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見(jiàn)的類(lèi)型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱(chēng)為“小青春期”。

女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。

（二）外周性性早熟。

1.按第二性征特征分類(lèi)：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱(chēng)為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱(chēng)為異性性早熟。

2.常見(jiàn)病因分類(lèi)

2.1女孩

（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：見(jiàn)于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。

（2）異性性早熟（男性的第二性征）：見(jiàn)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。

2.2男孩

（1）同性性早熟（男性第二性征）：見(jiàn)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（較常見(jiàn)）、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。

（2）異性性早熟（女性第二性征）：見(jiàn)于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。

三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)

（一）中樞性性早熟。

1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡），并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開(kāi)始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開(kāi)始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。

2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。

3.發(fā)育過(guò)程中呈現(xiàn)身高增長(zhǎng)突增。

4.促性腺激素升高至青春期水平。

5.可有骨齡提前，但無(wú)診斷特異性。

不完全性中樞性性早熟中最常見(jiàn)的類(lèi)型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無(wú)著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。

（二）外周性性早熟。

1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡）。

2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。

3.性腺大小在青春前期水平。

4.促性腺激素在青春前期水平。

四、診斷流程和輔助檢查

（一）確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查：

1.基礎(chǔ)性激素測(cè)定?；A(chǔ)促黃體生成激素（LH）有篩查意義，如LH＜0.1 IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動(dòng)，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動(dòng)。憑基礎(chǔ)值不能確診時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線(xiàn)索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。

2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)。

（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大劑量100μg）皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測(cè)定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。

（2）判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。

如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪(fǎng)，必要時(shí)重復(fù)檢查。

3.子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長(zhǎng)度＞3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見(jiàn)子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。

4.骨齡。是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)，但對(duì)鑒別中樞和外周性無(wú)特異性。

（二）病因?qū)W診斷。

1.中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查（重點(diǎn)檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：

（1）確診為CPP的所有男孩。

（2）6歲以下發(fā)病的女孩。

（3）性成熟過(guò)程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。

2.外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。

五、治療

（一）中樞性性早熟。

治療目標(biāo)為抑制過(guò)早或過(guò)快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長(zhǎng)因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問(wèn)題（如早初潮）；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。但并非所有的ICPP都需要治療。

GnRH類(lèi)似物（GnRHa）是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。

1.以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：

（1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。

（2）預(yù)測(cè)成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。

（3）或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。

（4）發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)/年齡增長(zhǎng)＞1。

2.不需治療的指征：

（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對(duì)成年身高影響不顯者。

（2）骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀(guān)察。對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案。

3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），男孩劑量可偏大。對(duì)按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習(xí)慣和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品供應(yīng)情況。

4.治療監(jiān)測(cè)和停藥決定：治療過(guò)程中每3-6個(gè)月測(cè)量身高以及性征發(fā)育狀況（陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況）；首劑3-6個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對(duì)女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2）和子宮、卵巢B超；男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)成年身高改善情況。對(duì)療效不佳者需仔細(xì)評(píng)估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見(jiàn)出血，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。

一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開(kāi)始治療較早者（<6歲）成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對(duì)的單個(gè)最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個(gè)體差異。

單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪(fǎng)，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。

5.GnRHa治療中部分患者生長(zhǎng)減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）可改善生長(zhǎng)速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。

有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯(cuò)構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無(wú)顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。

（二）外周性性早熟。

    按不同病因分別處理，如各類(lèi)腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。